Miocardiopatía por TTN: expandiendo la relevancia clínica más allá de la banda A
Carta científica
- páginas 184-186
Las variantes de truncamiento en el gen de la titina o TTN (TTNtv) son la principal causa genética de miocardiopatía dilatada (MCD), y representan entre el 13 y el 25% de los casos. Estas variantes también están presentes en una pequeña fracción de la población general (0,36-2%). Está ampliamente aceptado que las TTNtv ubicadas en la banda A causan la enfermedad y actualmente son las únicas que se consideran según los criterios del American College of Medical Genetics (and Genomics) adaptados recientemente sobre la MCD. Este estudio se planteó como objetivo establecer un marco sólido para interpretar las TTNtv más allá de su clasificación tradicional por bandas sarcoméricas. Se evaluó el enriquecimiento de TTNtv de una cohorte internacional de 33.838 probandos con afecciones cardiacas hereditarias derivados para pruebas genéticas. De estos, 8.802 se clasificaron como casos (MCD o miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo) y 24.171 sirvieron como controles internos. Se excluyó a 865 probandos debido a fenotipos potencialmente confusos. Los datos de control externos se extrajeron de la base de datos gnomAD (versión 2.1.1). El análisis de enriquecimiento se realizó mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según procediera; se consideró estadísticamente significativo un valor de p ≤ 0,05. Los análisis se realizaron secuencialmente por grupos de exones, regiones de isoformas N2B y segmentos de proteínas de igual tamaño. Estudios anteriores han sugerido la importancia de la inclusión de exones en la patogenia de la TTNtv. Estos hallazgos concuerdan con un reciente análisis de una gran cohorte realizado por Vatta et al. en que se compararon pacientes con controles gnomAD. Este estudio confirma y amplía estas constataciones. Este estudio demuestra que TTNtv en los exones de la isoforma N2B son las únicas significativamente enriquecidas en casos de MCD, independientemente de la banda sarcomérica. Sin embargo, este enriquecimiento no es uniforme en toda la proteína. Estos hallazgos respaldan la aplicación del criterio PVS1 de la ACMG a TTNtv en exones con PSI >90%, excepto en los 5 exones finales. La interpretación debe incorporar la ubicación de la variante y la penetrancia prevista, con implicaciones para el asesoramiento genético y la atención familiar.