La ivabradina induce cardioprotección previniendo la degradación de la matriz extracelular inducida por shock cardiogénico
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La ivabradina reduce el ritmo cardiaco bloqueando la corriente I(f) y conserva la presión sanguínea y el volumen sistólico por mecanismos aún desconocidos. La caveolina-3 induce cardioprotección formando complejos con varias proteínas, como el inductor de metaloproteinasas EMMPRIN y HCN4, la diana de la ivabradina. Consideramos que la cardioprotección de la ivabradina se basa en la inhibición la degradación de la matriz extracelular. En un modelo porcino de shock cardiogénico, se estudió la integridad del corazón, las concentraciones de MMP-9 y EMMPRIN y la estabilidad de los complejos proteicos caveolina-3/HCN4 con EMMPRIN en respuesta a la ivabradina. La administración de ivabradina 0,3mg/kg redujo significativamente la necrosis y la expresión de MMP-9 tras el shock cardiogénico, mientras que el ARNm de EMMPRIN, su proteína y la glucosilación (requerida para la activación de las MMP) no se vieron afectados. Sin embargo, los complejos caveolina-3/LG-EMMPRIN (EMMPRIN poco glucosilado) y caveolina-3/HCN4 aumentaron, mientras que la ivabradina inhibió también el nuevo complejo encontrado entre HCN4 y el EMMPRIN muy glucosilado. Para comprobar si la caveolina-3 puede ser puente entre HCN4 y EMMPRIN, el complejo HCN4/EMMPRIN se mantuvo incluso tras el silenciamiento génico de la caveolina-3, lo que indica una interacción directa de ambas proteínas. De manera similar, el silenciamiento de EMMPRIN redujo significativamente el complejo caveolina-3/HCN4, que regula la I(f). En conclusión, además de la inhibición de la I(f), la ivabradina puede inducir cardioprotección al inhibir la degradación de la matriz extracelular por conservar el complejo caveolina-3/LG-EMMPRIN y controlar el ritmo cardiaco estabilizando el complejo caveolina-3/HCN4.